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抑制G9a/DNMT網(wǎng)絡(luò)有望治療肌肉浸潤性膀胱癌

2019-07-08 09:37來源：生物谷


膀胱癌在它的晚期肌肉浸潤階段是致命性的，針對這方面的治療進(jìn)展是非常有限的。


近期的分子表征已確定新的遺傳/表觀遺傳驅(qū)動(dòng)因子和潛在的膀胱癌治療靶標(biāo)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已顯示出顯著的療效，但**于一小部分膀胱癌患者。


在一項(xiàng)新的研究中，西班牙研究人員發(fā)現(xiàn)較高的G9a（EHMT2）表達(dá)與膀胱癌的不良臨床結(jié)果相關(guān)，并且利用一種新型抑制劑（CM-272）靶向G9a/DNMT甲基轉(zhuǎn)移酶活性可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和免疫原性細(xì)胞死亡。相關(guān)研究結(jié)果于2019年7月3日在線發(fā)表在Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Inhibition of a G9a/DNMT network triggers immune-mediated bladder cancer regression”。


通過使用具有正常免疫活性的四聯(lián)敲除（PtenloxP/loxP；Trp53loxP/loxP；Rb1loxP/loxP；Rbl1-/-）的侵襲性轉(zhuǎn)移性肌肉浸潤性膀胱癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，這些研究人員證實(shí)CM-272和順鉑聯(lián)合治療導(dǎo)致也已建立的腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的消退。當(dāng)CM-272與抗PD-L1抗體（一類免疫檢查點(diǎn)抑制劑）聯(lián)合使用時(shí)，即便沒有使用順鉑，這種抗腫瘤效果也得到顯著改善。這些效果與內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)和免疫原性細(xì)胞死亡有關(guān)，而免疫原性細(xì)胞死亡與與冷免疫腫瘤轉(zhuǎn)化為熱免疫腫瘤有關(guān)。最后，在一組膀胱癌患者中，增加的G9a表達(dá)與對PD-1抑制產(chǎn)生的抵抗性相關(guān)。


綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)為表觀遺傳抑制劑（比如CM-272）和免疫檢查點(diǎn)阻斷的聯(lián)合使用治療膀胱癌提供了新的和有希望的機(jī)會(huì)。