揭示阿爾茨海默病致病機(jī)制

大腦特定區(qū)域中過(guò)度活躍的神經(jīng)元被認(rèn)為是阿爾茨海默病的早期擾動(dòng)。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)慕尼黑工業(yè)大學(xué)的研究人員**能夠解釋這一早期重要的神經(jīng)功能障礙的原因和機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸在活躍的神經(jīng)元附近持續(xù)存在過(guò)長(zhǎng)時(shí)間。這導(dǎo)致這些神經(jīng)元遭受病理性過(guò)度刺激，這很可能是阿爾茨海默病患者學(xué)習(xí)和記憶喪失的關(guān)鍵因素。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月9日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation”。

已出現(xiàn)臨床癥狀的阿爾茨海默病患者的大腦含有較大的β-淀粉樣蛋白團(tuán)塊（即斑塊）。許多治療方法集中于清除斑塊，但迄今為止這種嘗試僅取得了有限的成功。

論文通訊作者、慕尼黑工業(yè)大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授Arthur Konnerth解釋道，“我們更早地檢測(cè)和治療這種疾病是至關(guān)重要的。因此，我們著重關(guān)注過(guò)度活躍的神經(jīng)元，它們?cè)谶@種疾病的較早階段出現(xiàn)，而且是早在患者出現(xiàn)記憶喪失之前就已出現(xiàn)。”由于過(guò)度活躍，神經(jīng)回路中連接在一起的神經(jīng)元不斷地接收錯(cuò)誤信號(hào)，從而導(dǎo)致信號(hào)處理受到損害。

Konnerth、他的博士生Benedikt Zott和及其團(tuán)隊(duì)成功地找出了在大腦中觸發(fā)這種早期干擾的原因和觸發(fā)因素。這一發(fā)現(xiàn)可能為新的治療方法開辟道路。

β-淀粉樣蛋白阻斷谷氨酸再攝取

神經(jīng)元使用稱為神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行相互溝通。作為其中最為重要的化學(xué)物質(zhì)之一，谷氨酸起著激活連接在一起的神經(jīng)元的作用。谷氨酸被釋放在兩個(gè)神經(jīng)元之間的稱為突觸的連接位點(diǎn)上，并且被快速移除以允許傳播下一個(gè)信號(hào)。這種移除涉及所謂的活性泵分子以及谷氨酸沿著附近的細(xì)胞膜進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)高濃度的谷氨酸在高度活躍的神經(jīng)元的突觸間隙中持續(xù)存在過(guò)長(zhǎng)時(shí)間。這是由于β-淀粉樣蛋白分子的作用：它們阻止谷氨酸從突觸間隙轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái)。他們使用來(lái)自患者樣本的β-淀粉樣蛋白分子并使用各種小鼠模型測(cè)試了這種機(jī)制，都獲得了類似結(jié)果。

有望開發(fā)出針對(duì)這種疾病早期階段的治療策略

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)這種神經(jīng)遞質(zhì)阻斷是由早期可溶性β-淀粉樣蛋白而不是斑塊介導(dǎo)的。β-淀粉樣蛋白最初以單分子形式（單體）存在，然后聚集成雙分子形式（二聚體）和更大的β-淀粉樣蛋白鏈，最終形成斑塊。他們發(fā)現(xiàn)谷氨酸阻斷是由可溶性的β-淀粉樣蛋白二聚體引起的。

正如論文**作者Benedict Zott概述的那樣，“我們的數(shù)據(jù)為一種特定的β-淀粉樣蛋白（即二聚體）的快速直接地發(fā)揮毒性作用提供了明確的證據(jù)。我們甚至能夠解釋這種機(jī)制。”

這些研究人員如今想要利用這種知識(shí)進(jìn)一步提高他們對(duì)阿爾茨海默病細(xì)胞機(jī)制的理解，從而支持開發(fā)針對(duì)這種疾病早期階段的治療策略。