激活腫瘤相關巨噬細胞表面受體CD206可增強抗腫瘤免疫反應

在一項新的研究中，來自美國塔斯基吉大學、美國國家癌癥研究所和美國國家推進轉化科學中心等研究機構的研究人員報道在幾種類型的癌癥中，一種新的免疫療法在對免疫細胞進行重編程、殺死癌細胞和阻止腫瘤生長方面具有廣闊的前景。相關研究結果發表在2020年2月12日的期刊上，論文標題為“Mannose receptor (CD206) activation in tumor-associated macrophages enhances adaptive and innate antitumor immune responses”。論文通訊作者為塔斯基吉大學的Clayton Yates博士、美國國家推進轉化科學中心的Bolormaa Baljinnyam博士和Juan Marugan博士以及美國國家癌癥研究所的Udo Rudloff博士。論文**作者為塔斯基吉大學的Jesse M. Jaynes、美國國家癌癥研究所的Rushikesh Sable、美國國家推進轉化科學中心的Michael Ronzetti和美國弗雷德里克國家癌癥研究實驗室的Wendy Bautista。

癌性腫瘤通過操縱人體的免疫防御來逃避檢測并促進自身生長。這種新開發的治療方法依賴于稱為宿主防御肽的小蛋白，它們是我們免疫系統中用來抵御細菌、病毒和其他外來入侵者的古老防御系統的一部分。通過使用檢測結構相似性的新算法，這些研究人員發現，在數百萬年的進化過程中，一些宿主防御肽中的一小片段氨基酸在不同生物體中保持不變或變化很小。他們還證實這種方法除治療癌癥外還具有治療其他疾病的潛力。

Yates解釋說：“癌癥本質上是讓我們的免疫系統---特別是通常會包圍并破壞有害細菌的巨噬細胞---對抗我們自身，所采取的手段就是讓這些巨噬細胞變成它的保鏢。我們能夠證實這些巨噬細胞可以經重編程后實現它們最初的任務：對抗而不是保護有害的癌細胞。”

近年來，利用人體免疫系統抵抗疾病的免疫療法取得了進展，作為一種潛在的強大抗癌工具，它吸引了很多人的關注。但是許多稱為“免疫特性為冷的癌癥（immunologically cold cancer）”的癌癥對免疫療法---包括稱為免疫檢查點抑制劑的藥物---沒有反應。因此，人們繼續尋求新的和不同形式的免疫療法來對抗這些經常致命的疾病。

美國國家推進轉化科學中心主任Christopher Austin博士說，“免疫療法領域具有廣闊的前景，并且已經以不可估量的方式改變了癌癥治療的前景。這些發現指出了一種利用免疫系統抵抗癌癥的潛在新方法，并展示了廣泛的合作努力的價值，包括對更好地理解發揮作用的生物學機制至關重要的臨床前研究。”

發現重編程免疫系統的切入點

幾年前，Jaynes正在研究宿主防御肽及其在人類傳染病中的作用。這些肽在細菌的細胞膜上打孔。Jaynes一直看到這些肽中的10到20個氨基酸的小片段序列在許多物種中都是保守的。對Jaynes來說，這可能意味著它們除了直接殺傷細胞外，還可以發揮其他的重要作用。

基于這些觀察，Jaynes和Yates猜測某些宿主防御肽可能具有免疫調節功能并影響腫瘤相關巨噬細胞，而巨噬細胞在健康組織中是抵抗感染的**道防線。宿主防御肽將巨噬細胞吸引到組織損傷部位---癌癥也利用這一過程篡奪巨噬細胞，以幫助它們自身逃離人體免疫系統并促進它們的生長。

這些研究人員在巨噬細胞表面上發現了調節這一過程的宿主防御肽受體CD206。CD206可能是巨噬細胞在細菌、病毒等不同入侵生物在進化過程中的一個入侵點。他們構建出幾種合成肽，包括RP-182，旨在更強地結合CD206受體的特定活性基序。他們發現當RP-182與CD206結合時，它會引起這種受體結構的變化。這接著激活了幾種生物學途徑，并發送新的化學信號以重編程一種類型的巨噬細胞，從而開始殺死癌細胞。

肽RP-182如何起作用，起什么作用

有兩大類腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage, TAM）：M1和M2。M1巨噬細胞吞噬細菌、病毒和癌細胞，并引起炎癥。M2巨噬細胞促進組織從炎癥中恢復過來。當M2巨噬細胞無法正常工作時，慢性炎癥會導致諸如纖維化之類的疾病。纖維化是因膠原蛋白過度表達而導致的結締組織沉積。

這些研究人員發現RP-182將M2巨噬細胞轉化為M1巨噬細胞，這些重編程的M2巨噬細胞吞噬了腫瘤細胞，并且在經過RP-182處理的腫瘤中，M1巨噬細胞增加，M2巨噬細胞減少。 Rudloff指出，RP-182與CD206受體結合并導致這種受體發生結構變化，這也會激活一系列其他的免疫細胞來幫助抵抗癌癥。

Rudloff說，“宿主防御肽存在于4億年前。我們已將進化過程與免疫機制聯系起來，從中我們可以制造出抗癌藥物。我們的結果可能對開發免疫療法的新方法具有更廣泛的意義。”

在鑒定出CD206為巨噬細胞靶標后，這些研究人員在不同腫瘤類型的動物模型中發現了驚人的效果。腫瘤中的免疫細胞已轉向提高腫瘤識別能力和更好的監測以控制腫瘤。當RP-182在胰腺癌中與化療藥物或免疫檢查點抑制劑聯合使用時，RP-182與這些在這種致命性疾病中沒有活性或只有很少活性的藥物發揮協同作用。這些結果提示著有可能將RP-182與包括免疫療法在內的其他療法組合使用。

RP-182在胰腺腫瘤---包括利用手術切除期間切除的患者腫瘤建立的具有較高CD206水平的胰腺腫瘤---中特別有效。Yates和他的研究團隊在不同癌癥的動物模型中測試了RP-182，表明它不僅對胰腺癌有效，而且對結腸癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等其他癌癥也有效。

RP-182在除癌癥之外的其他疾病中的應用

通過廣泛的合作關系，總部位于美國加州的生物技術公司Riptide Bioscience公司執行副總裁Henry Lopez博士測量了RP-182對非癌癥（比如肺纖維化）嚙齒動物模型的影響，其中肺纖維化是一種通常由肺部巨噬細胞中膠原蛋白異常沉積而引起的致命性疾病。RP-18降低了肺部纖維化，并改善了與這種疾病相關的幾個臨床參數，因而展示了RP-182在治療癌癥以外的其他疾病方面的潛力。

盡管Rudloff同意這些初步結果顯示有希望在多種免疫療法中使用RP-182，但是對它在癌癥治療中的使用仍然是Rudloff團隊共同努力的重點。

Rudloff總結說，“對于我們的患者，我們的首要任務是進一步開發一種新的候選藥物作為癌癥療法，并將它投入臨床。這還有一段距離。”