揭示相分離在神經發育疾病的作用

關于神經發育障礙Rett綜合征中凝聚物破壞的新發現，提供了關于細胞如何分割染色體的見解，以及新的潛在的治療途徑。

多年來，科學家們一直把細胞定義為一個相對自由流動的空間，在這里--除了由特定的細胞結構提供的組織之外--分子自由漂浮，最終以某種方式在正確的時間到達正確的地點。然而，近年來，科學家們發現，由于一種被稱為相分離的機制，細胞具有比以前認為的更多的空間組織。相分離發生在細胞中，當某些分子形成大的液滴狀結構，將液滴內部的物質與細胞的其他部分分離。這些液滴被稱為凝聚物，有助于在特定位置隔離和濃縮分子，并似乎提高了某些細胞功能的效率。

Whitehead研究所的成員Richard Young也是麻省理工學院的生物學教授，他一直在探索之前未知的凝聚物在收集基因轉錄所需的分子中所起的作用。為了更好地了解細胞何時以及如何使用相分離，Young實驗室的研究生Charles Li著手鑒定更多可以形成凝聚物的蛋白質。Young在Whitehead研究所的同事Rudolf Jaenisch也是麻省理工學院的生物學教授，他對MeCP2進行了研究。MeCP2是一種與嚴重神經發育障礙Rett綜合征相關的蛋白質。目前還沒有治愈Rett綜合癥的方法，Jaenisch的實驗室一直在研究這種疾病的生物學，希望能找到一種挽救受Rett綜合癥影響的神經元的醫學療法。

隨著MeCP2形成凝聚物能力的發現，Young和Jaenisch看到了他們實驗室之間有希望合作的機會。在共同**作者Li和Young實驗室的另一名研究生Eliot Coffey的帶領下，這兩個實驗室研究了MeCP2，以及它凝聚形成能力的中斷是否導致了Rett綜合征。在這些研究中，研究人員也揭示了細胞如何利用凝聚物來幫助組織染色體的活躍和不活躍部分。他們的研究結果近日發表在《自然》雜志上，報告了這些見解，并為開發rett綜合癥的治療方法提出了新途徑。

相分離和Rett綜合癥

形成凝聚物的蛋白質通常包含本質上無序的區域(IDRs)，即像面條一樣的長鏈，短暫地粘在一起形成動態的網狀結構。以往的研究主要集中在蛋白質的結構區域，這些區域與其他分子的結合非常具體，而IDRs在很大程度上被忽視了。在這種情況下，MeCP2的大IDRs正是吸引Li的原因。

讓Li震驚的是，這種蛋白質已經被研究了幾十年，如此多的功能被認為是作為一個整體的蛋白質發揮的作用，但它只有一個具有公認功能的結構區域，即DNA結合區域。除此之外，整個蛋白質都是紊亂的，其各部分的功能在很大程度上是未知的。

研究人員發現MeCP2利用它的IDRs來聚合并形成凝聚物。然后，他們測試了MECP2基因中與Rett綜合征相關的許多突變，發現它們都破壞了MECP2形成凝聚物的能力。他們的發現表明，針對與該蛋白相關的凝結物的療法，而不是針對該蛋白本身，可能在尋找Rett綜合征的治療中很有前途。

許多實驗室對MeCP2和Rett綜合征進行了多年的深入研究，但尚未開發出一種單一的治療方法。當項目開始時，Coffey立刻被一種想法迷住了，他們可能找到一種新的疾病機制，這可以幫助我們最終了解Rett綜合征是如何產生的，以及如何治療它。

"Rick [Young]已經證明凝聚物在維持正常細胞功能方面發揮著關鍵作用，而我們最近的合作闡明了它們的破壞可能如何導致諸如Rett綜合征這樣的疾病，"Jaenisch說。"我希望我們獲得的見解將證明對我們繼續尋找Rett綜合癥的治療方法以及更廣泛地對冷凝物和疾病的研究有用。"

劃分染色體

研究人員對MeCP2凝析形成行為的調查也揭示了染色體是如何組織成活躍和不活躍基因區域的。當MeCP2正常運轉時，它有助于維持異染色質，即我們染色體中大約一半的基因被"關閉"的地方，無法被解讀成RNA或進一步加工制造蛋白質。MeCP2與標記有典型的異染色質調控標簽的DNA序列結合。這有助于將MeCP2擠到形成異染色質凝聚所需的閾值濃度。這些濃縮，反過來，幫助隔離維持它與常染色質分離的分子，我們的染色體的一半充滿活躍的基因。不同的蛋白質聚集在常染色質附近，將轉錄活性基因所需的分子機器集中在那里。

由于當蛋白質與大的像意大利面一樣的IDRs結合在一起時會形成凝聚物，人們可能會認為任何含有IDRs的蛋白質都可以與任何其他含有IDRs的蛋白質相互作用而形成液滴，這也是研究人員經?？吹降摹Ｈ欢麄冊谂c異染色質相關的MeCP2中觀察到的是，與常染色質相關的關鍵凝聚物形成蛋白拒絕混合。

對細胞的健康很重要的一點是，異染色質中的基因不能被無意中打開。研究人員推斷，離散的常染色質和異染色質凝聚物可能在確保轉錄機制僅定位于常染色質，而抑制機制如MeCP2定位于異染色質方面發揮關鍵作用。研究人員興奮地將他們的注意力轉向蛋白質如何能夠選擇性地結合凝聚物，以及它們在細胞的其他地方和什么時候這樣做。

Young說："有一種化學語法有待破譯，它可以解釋某些蛋白質轉變成一種凝聚物和另一種凝聚物的能力的差異。發現這些機制可以幫助我們理解細胞是如何維持我們基因組中活躍部分和沉默部分之間的關鍵平衡的，也可以幫助我們理解如何治療像rett綜合癥這樣的疾病。"