新研究發現慢性炎癥會改變IBD患者中結腸細胞的進化

在一項新的研究中，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所和劍橋大學的研究人員將病變的結腸與健康的結腸組織進行了比較，以更好地了解炎癥性腸病（IBD）如何在分子水平上與結直腸癌風險增加有關。他們發現，受IBD影響的結腸細胞內的DNA變化率是健康結腸中的兩倍多，這增加了這些細胞獲得可能導致癌癥的DNA變化的可能性。相關研究結果于2020年7月21日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Somatic Evolution in Non-neoplastic IBD-Affected Colon”。 這項研究還發現與IBD相關的慢性炎癥破壞了結腸的組織結構，使得細胞在異常寬廣的區域內擴張。這些結果為身體內部的進化以及IBD和結直腸癌的產生提供了寶貴的新見解。

IBD主要指潰瘍性結腸炎和克羅恩病，是以消化系統炎癥為特征的慢性疾病，會對患者的生活質量造成極大的干擾。1990年至2017年，全球IBD病例數從370萬上升到680萬。該疾病的原因仍然未知，不過有人認為炎癥的發生是由于對腸道微生物的不適當免疫反應。

與普通人群相比，IBD患者患胃腸道癌癥的風險更高。這些患者將為此接受定期監測，在某些情況下，可能會選擇外科手術切除整個結腸，以減輕這種風險。

在這項新的研究中，劍橋大學阿登布魯克醫院的臨床醫生提供了46名IBD患者捐贈的結腸組織樣本，以及他們的病史和治療情況的匿名信息。隨后，韋爾科姆基金會桑格研究所的研究人員使用激光捕獲顯微解剖技術，切出446個獨立的隱窩（crypt），即構成結腸組織的微小空腔，以便對它們進行全基因組測序。他們對這些序列進行分析，以發現結腸組織中的突變率、隱窩和任何比正常情形下發生更多突變的基因之間的遺傳關系。然后，他們將這些序列與來自41名沒有IBD的人的412個隱窩的序列進行比較，以便觀察慢性炎癥對DNA序列的影響。

這些研究人員發現，病變組織中的DNA變化是正常組織的兩倍多，而且病程越長，這種DNA變化就越大。

這項研究還發現了進化過程---特定基因的突變是在正向選擇下發生的---存在的證據。其中的一些正向選擇的突變富集在與結直腸癌相關的基因中，這就揭示了IBD與某些癌癥之間存在的關聯性。這些研究人員還在與腸道免疫系統調節和腸道細胞抵御結腸中常駐細菌的能力相關的基因中檢測到了正向選擇突變的證據。

論文**作者、韋爾科姆基金會桑格研究所的Sigurgeir Olafsson說，“我們的身體如何在我們的一生中不斷進化是我們生物學的一個基本部分。研究一種慢性疾病對這一過程的影響，并發現有證據表明腸道細胞基因序列的變化可能在IBD的發病中發揮直接作用，這非常令人著迷。”

論文共同作者、劍橋大學阿登布魯克醫院炎癥性腸病服務臨床負責人Tim Raine博士說，“結直腸癌是治療IBD患者時的主要臨床問題之一。在這項研究中，我們發現，我們體內正常的突變過程在受IBD影響的腸道中加速，導致一些腸道細胞獲得突變的速度增加了兩倍以上，這也是IBD患者的癌癥風險增加的基礎。”

論文共同作者、韋爾科姆基金會桑格研究所的Peter Campbell博士說，“體細胞突變在癌癥易感性中的作用早已被人們所認識。看到我們和其他人用來了解癌癥的方法現在被應用到其他常見疾病中，令人激動。這些方法讓我們對IBD對炎癥組織的DNA序列的影響有了獨特的新見解。”

在IBD中，一個以前無法解釋的觀察結果是，反復發作的炎癥往往會影響同一片組織，這提示著結腸發生了一些**性改變。這些發現突顯了基因突變是一種可能的解釋，一些免疫調節基因發生的一些正向選擇突變在受慢性炎癥影響的相同腸道區域中出現。 論文共同作者、韋爾科姆基金會桑格研究所的Carl Anderson博士說，“我們知道DNA變化有助于促進癌癥的產生，但它們在IBD等常見非癌癥疾病中的作用尚未得到廣泛研究。我們的研究顯示，我們腸道細胞DNA序列發生的體細胞突變可能有助于IBD的產生。我堅信，研究所有常見疾病（不僅僅是IBD和癌癥）的體細胞突變有可能為疾病生物學提供新的見解，并揭示潛在的藥物靶點。”