重磅級(jí)文章解讀：HIV藥物最新的研究進(jìn)展

　　2017年6月29日 威正翔禹生物viansaga導(dǎo)讀：本文中，小編整理了多篇研究報(bào)道，共同解讀近期HIV治療藥物的研究進(jìn)展情況，分享給各位！

　　【1】抗艾滋病藥物新進(jìn)展：山東大學(xué)藥學(xué)院發(fā)現(xiàn)新一代高效抗耐藥性HIV-1抑制劑

　　DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b00332

　　艾滋病（AIDS）是當(dāng)今世界嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的傳染性疾病，其病原體為人免疫缺陷病毒（HIV），其中 HIV- 1 是致病的主要亞型。在 HIV- 1 的生命周期中，逆轉(zhuǎn)錄酶（reverse transcriptase，RT）攜帶病毒遺傳信息的單鏈 RNA 逆轉(zhuǎn)錄成雙鏈 DNA，是抗艾滋病藥物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵靶標(biāo)。其中，RT 抑制劑主要包括核苷類(lèi)和非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，而 HIV- 1 非核苷類(lèi)抑制劑（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors， NNRTIs）具有活性高、選擇性強(qiáng)、毒性低等諸多優(yōu)點(diǎn)，是目前治療艾滋病高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（俗稱(chēng)“雞尾酒療法”）的重要組成部分。但由于 HIV- 1 病毒的高變異性，**代 NNRTIs 對(duì)大量的耐藥株不敏感，包括 L100A、Y181C 和 Y181C+K103N（臨床最嚴(yán)重的耐藥株之一）等。第二代 NNRTIs 對(duì)多種耐藥株具有很高的抑制活性，但較低的水溶性和較差的透膜性導(dǎo)致其生物利用度低、口服劑量加大，從而引起毒副作用和交叉耐藥等問(wèn)題。另外，隨著依曲韋林（ETV）及利匹韋林（RPV）臨床的常規(guī)化應(yīng)用，一些耐變異毒株也隨之出現(xiàn)，顯著地降低了 ETV 及 RPV 的臨床療效。因此，通過(guò)合理的結(jié)構(gòu)修飾得到高效、廣譜抗耐藥以及具有良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的 NNRTIs 是當(dāng)前抗艾滋病藥物研究的重要領(lǐng)域之一。

　　以最新一代抗艾滋病藥物依曲韋林為先導(dǎo)化合物，山東大學(xué)藥學(xué)院藥物化學(xué)研究所的劉新泳教授課題組與比利時(shí) Leuven 大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)研究所合作，發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)對(duì) HIV- 1 野生株及多數(shù)臨床常見(jiàn)突變株均優(yōu)于上市藥物依曲韋林的噻吩并嘧啶類(lèi)化合物，但美中不足的是，代表性化合物 K -5a2 對(duì)臨床最常見(jiàn)的單突變株 K103N 以及雙突變株 Y181C+K103N 的活性仍有待改善。為進(jìn)一步提高對(duì)這兩種臨床最常見(jiàn)突變株的活性，該團(tuán)隊(duì)以 K -5a2 為先導(dǎo)化合物，根據(jù)靶標(biāo)三維空間的適配性要求，特別是蛋白溶劑界面柔性區(qū)域的結(jié)構(gòu)特征，綜合運(yùn)用基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的合理藥物設(shè)計(jì)及抗耐藥性藥物設(shè)計(jì)策略（形成主鏈氫鍵、精準(zhǔn)靶向保守型氨基酸等），依次對(duì)其右翼、中心雜環(huán)和左翼進(jìn)行了系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾（圖 1），以探討未知的化學(xué)空間，并完善該類(lèi)抑制劑的構(gòu)效關(guān)系；采用多樣性導(dǎo)向的結(jié)構(gòu)修飾，可克服柔性靶標(biāo)與配體精準(zhǔn)結(jié)合模式的不可預(yù)知性；設(shè)計(jì)合成了多系列噻吩并嘧啶類(lèi) HIV-1 NNRTIs 并進(jìn)行了細(xì)胞及靶點(diǎn)水平的生物活性測(cè)試以及早期成藥性評(píng)價(jià)，最終發(fā)現(xiàn)多個(gè)對(duì) HIV- 1 野生株及臨床常見(jiàn)的嚴(yán)重耐藥株均有納摩爾水平抑制活性的化合物。

　　【2】JNP：新型植物提取物或可強(qiáng)效抵御HIV感染   藥效明顯強(qiáng)于傳統(tǒng)藥物齊多夫定

　　DOI：10.1021/acs.jnatprod.7b00004

　　近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Journal of Natural Products上的研究報(bào)告中，來(lái)自伊利諾伊大學(xué)等多個(gè)機(jī)構(gòu)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種來(lái)自東南亞用于治療關(guān)節(jié)炎與風(fēng)濕病的植物中或許含有一種比藥物齊多夫定（AZT）藥效還強(qiáng)的潛在抗HIV化合物；文章中，研究者對(duì)4500多種植物提取物進(jìn)行篩選，最終篩選出了這種名為patentiflorin A的化合物，其主要來(lái)自于柳葉爵床中，能夠幫助有效抵御HIV。

　　這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)是多個(gè)研究機(jī)構(gòu)多年合作的結(jié)果，研究人員通過(guò)對(duì)機(jī)體健康有應(yīng)用價(jià)值的多個(gè)天然產(chǎn)物進(jìn)行篩選，最終發(fā)現(xiàn)了這種新型的抗HIV的化合物，同時(shí)研究人員希望這種化合物能夠明顯改善低收入國(guó)家中人群的健康。

　　柳葉爵床提取物通常來(lái)自于葉片、莖以及植物根部，此前研究人員在河內(nèi)的菊芳國(guó)家公園收集到了這些植物，研究人員通過(guò)分析數(shù)千種植物提取物來(lái)鑒別哪種提取物能夠有效抵御HIV、結(jié)核病、瘧疾以及癌癥。最終他們鎖定了化合物patentiflorin A，這種化合物能夠有效抑制HIV所需的關(guān)鍵酶類(lèi)，該酶能夠幫助HIV將病毒自身的遺傳代碼插入到宿主細(xì)胞的DNA中，AZT，作為1987年研究人員開(kāi)發(fā)的首個(gè)抗HIV藥物，如今其依然是治療HIV的重要藥物，AZT能夠抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，在對(duì)感染HIV的人類(lèi)細(xì)胞進(jìn)行研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，patentiflorin A能夠明顯抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶。

　　【3】Nat Med：重磅級(jí)研究！新型抗體藥物或有望徹底治療HIV感染

　　doi：10.1038/nm.4268

　　近日，來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的研究人員開(kāi)發(fā)出了一種新型的生物制劑，其或許有望作為靶向作用HIV的潛在療法，相關(guān)研究刊登于國(guó)際雜志Nature Medicine上；這種名為10-1074的藥物或許就能夠?yàn)檠芯咳藛T提供一種新方法來(lái)抑制HIV高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體機(jī)體的病毒感染。

　　研究者表示，這種藥物屬于廣譜中和性抗體（broadly neutralizing antibodies， bNAbs），這類(lèi)抗體天然狀況下存在于HIV感染者機(jī)體中，雖然有這種抗體，但患者機(jī)體的免疫系統(tǒng)卻并不能有效抵御病毒；研究人員Till Schoofs說(shuō)道，這項(xiàng)研究是藥物10-1074進(jìn)行的首個(gè)人類(lèi)臨床試驗(yàn)，相比其它抗體而言，該抗體能夠同病毒的不同部位結(jié)合，此外，該抗體也是目前研究人員鑒別出的最具有潛力的廣譜中和性抗體。

　　如今研究人員能夠利用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法來(lái)抵御HIV感染，這種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法體系在20世紀(jì)90年代開(kāi)始使用，盡管其能夠挽救很多HIV感染者的生命，但抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物也存在一些明顯的缺點(diǎn)，其往往會(huì)引發(fā)一些副作用，而且患者需要終生服藥，這就是為何研究人員需要繼續(xù)尋找方法來(lái)抵御HIV的原因了，研究人員希望能夠利用廣譜中和性抗體來(lái)作為一種治療HIV感染的替代性療法。

　　【4】探秘特魯瓦達(dá)—一個(gè)可以抑制HIV感染的藥物

　　新聞閱讀：Weekly Dose： Truvada， the drug that can prevent HIV infection

　　暴露前預(yù)防（pre-exposure prophylaxis，PrEP），即是讓未感染HIV的個(gè)體服用抗病毒藥物來(lái)預(yù)防病毒的感染。目前藥物特魯瓦達(dá)（Truvada？）是**被批準(zhǔn)的用于預(yù)防HIV的PrEP口服藥物，特魯瓦達(dá)是由兩種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，即300mg的富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）和200mg的恩曲他濱組成的。

　　目前研究者們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了其它預(yù)防HIV感染的策略，包括陰道環(huán)或凝膠的植入或局部涂抹，而用作暴露前預(yù)防的其它抗病毒藥物目前正在測(cè)試之中，本文中研究者重點(diǎn)對(duì)特魯瓦達(dá)進(jìn)行了研究。

　　暴露前預(yù)防（PrEP）的歷史

　　早在1996年抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法就被作為一種拯救HIV患者的療法，隨后研究者在猴子模型機(jī)體中檢測(cè)了和特魯瓦達(dá)類(lèi)似的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的效果，來(lái)觀察是否這些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可以抑制猴子免于猿猴免疫缺損病毒的感染，猿猴免疫缺損病毒和HIV幾乎一樣，最后研究者成功了。

　　【5】AAC：科學(xué)家鑒別出可有效阻斷HIV擴(kuò)散的新型藥物

　　doi：10.1128/AAC.03084-15

　　來(lái)自明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員近日通過(guò)研究鑒別出了潛在的HIV藥物靶點(diǎn)的新型機(jī)制，這或許可以幫助開(kāi)發(fā)出更加高效的抑制HIV擴(kuò)散的新型藥物，該研究刊登于國(guó)際雜志Antimicrobial Agents and Chemotherapy上。

　　此前研究人員發(fā)現(xiàn)核苷-5-氮胞苷（5-aza-C）可以有效阻斷HIV擴(kuò)散，核苷-5-氮胞苷可以誘發(fā)病毒發(fā)生致死性的突變效應(yīng)，即HIV產(chǎn)生的突變會(huì)加速病毒自我耗竭。本文研究中研究人員則發(fā)現(xiàn)核苷-5-氮胞苷可以通過(guò)轉(zhuǎn)化形成一種DNA的狀態(tài)（5-aza-deoxyC）來(lái)阻斷HIV的擴(kuò)散能力，這種DNA結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)換可以促進(jìn)核苷-5-氮胞苷滲透入HIV中，從而阻斷病毒進(jìn)行復(fù)制。

　　當(dāng)前市場(chǎng)上主要的HIV藥物是基于DNA而設(shè)計(jì)的，而基于RNA的藥物比如核苷-5-氮胞苷則存在一種制造上的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槠涑杀据^低。研究者Louis Mansky教授說(shuō)道，如今我們揭示了核苷-5-氮胞苷如何通過(guò)產(chǎn)生超高突變來(lái)阻斷HIV的感染和擴(kuò)散，這或許可以幫助我們開(kāi)發(fā)出更加便宜的HIV藥物；同時(shí)本文研究還可以幫助我們理解為何核苷-5-氮胞苷可以阻斷HIV的感染擴(kuò)散。

　　【6】JCI：URMC-099可延長(zhǎng)HIV藥物的療效

　　doi：10.1172/JCI90025

　　美國(guó)羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心開(kāi)發(fā)的一種藥物啟動(dòng)細(xì)胞自身抵抗HIV的防御機(jī)制，從而延長(zhǎng)多種HIV藥物的療效。在開(kāi)發(fā)能夠每年服用一到兩次就可長(zhǎng)期發(fā)揮療效的藥物的目標(biāo)上，這一發(fā)現(xiàn)邁出了重要的一步，而在當(dāng)前，病人必須每天服用HIV藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年1月30日發(fā)表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標(biāo)題為“Autophagy facilitates macrophage depots of sustained-release nanoformulated antiretroviral drugs”。

　　這種被稱(chēng)作URMC-099的藥物是由羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心科學(xué)家Harris A. Gelbard博士實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的。當(dāng)與兩種常用的抗HIV藥物（也被稱(chēng)作抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物）納米制劑版本組合使用時(shí)，URMC-099啟動(dòng)一種被稱(chēng)作自噬的過(guò)程。

　　正常情形下，自噬允許細(xì)胞清除胞內(nèi)的“垃圾”，如入侵的病毒。當(dāng)HIV感染時(shí)，這種病毒阻止細(xì)胞啟動(dòng)自噬，這也是它為了存活所采用的眾多詭計(jì)之一。當(dāng)啟動(dòng)自噬時(shí)，細(xì)胞能夠消化在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療后殘存下來(lái)的任何病毒，從而讓細(xì)胞在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)免受病毒感染。

　　【7】Science子刊：三種抗體組合使用或讓HIV無(wú)處可逃

　　doi：10.1126/scitranslmed.aal2144

　　如果不接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，絕大多數(shù)HIV感染者最終會(huì)患上獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS， 俗稱(chēng)艾滋病），這是因?yàn)檫@種病毒發(fā)生改變和進(jìn)化而讓人體不能夠控制它。但是一小群感染者（被稱(chēng)作精英控制者）具有能夠戰(zhàn)勝這種病毒的免疫系統(tǒng)。這些人是通過(guò)制造廣泛中和抗體來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的。這些廣泛中和抗體能夠抑制多種HIV毒株。

　　如今，在一項(xiàng)新的研究中，美國(guó)洛克菲勒大學(xué)分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Michel Nussenzweig及其團(tuán)隊(duì)證實(shí)三種這樣的抗體組合使用能夠完全抑制感染上HIV的小鼠體內(nèi)的這種病毒。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年1月18日那期Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Coexistence of potent HIV-1 broadly neutralizing antibodies and antibody-sensitive viruses in a viremic controller”。

　　論文**作者、博士后研究員Natalia Freund說(shuō)，“一些HIV感染者產(chǎn)生這些抗體，但是大多數(shù)時(shí)間里，這種病毒讓這些抗體對(duì)應(yīng)的抗原決定簇發(fā)生突變而最終躲避它們。”這種抗原決定簇是抗體識(shí)別和結(jié)合HIV病毒的一部分，而這種發(fā)生突變的能力讓這種病毒特別難以馴服。這確保一旦這種病毒進(jìn)入人體，感染者就保持終生感染，而且這可能是開(kāi)發(fā)戰(zhàn)勝這種病毒的免疫療法的**障礙。

　　【8】Science：深入探究新型HIV藥物的作用機(jī)制

　　doi：10.1126/science.aaf9620

　　日前，刊登于國(guó)際雜志Science上的一篇研究報(bào)告中，來(lái)自歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室和海德堡大學(xué)醫(yī)院的研究人員正在利用一種特殊的方法來(lái)檢測(cè)一種新型的HIV藥物，同時(shí)研究者還發(fā)現(xiàn)，但病毒開(kāi)始對(duì)早期的藥物產(chǎn)生抗性時(shí)，其并不會(huì)阻斷或者抑制藥物的效應(yīng)，而是會(huì)繞過(guò)這些藥物來(lái)感染機(jī)體。

　　文章中，研究者就描述了不成熟的HIV的詳細(xì)作用機(jī)制；HIV包括兩種形式：成熟病毒顆粒和未成熟病毒顆粒，不成熟的病毒顆粒實(shí)在感染個(gè)體的細(xì)胞中進(jìn)行組裝的，當(dāng)未成熟的病毒顆粒離開(kāi)細(xì)胞后，其在感染其他個(gè)體之前必須改變成為成熟的形式，當(dāng)前研究者正在對(duì)一類(lèi)新型藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這類(lèi)藥物就可以抑制病毒的成熟過(guò)程，但截止到目前為止科學(xué)家并不清楚這種藥物的作用機(jī)制。

　　為了從未成熟過(guò)渡到成熟狀態(tài)，HIV不得不切斷其主要結(jié)構(gòu)單元之間的聯(lián)系，并且對(duì)結(jié)構(gòu)組分進(jìn)行重排；文章中研究者就發(fā)現(xiàn)了一種重要的切割點(diǎn)，其可以連接病毒的衣殼蛋白和間隔肽1（spacer peptide），如果沒(méi)有被切割，病毒就不會(huì)成熟；研究者利用電子斷層掃描術(shù)和X線斷層成像技術(shù)精確揭示了未成熟HIV的3D信息，他們發(fā)現(xiàn)，這種切割點(diǎn)往往隱藏到了病毒切割機(jī)器不能作用的區(qū)域，因此對(duì)于病毒成熟的過(guò)程而言，首先其結(jié)構(gòu)必須發(fā)生改變，必須將切割點(diǎn)暴露出來(lái)。

　　【9】歪打正著？抗癌藥或可為HIV治療帶來(lái)希望

　　新聞閱讀：HIV flushed out by cancer drug

　　艾滋病一直令人談之色變。即使在醫(yī)學(xué)高度發(fā)達(dá)的今天，醫(yī)學(xué)工作者仍沒(méi)有找到一種方法治愈這種疾病。此前一段時(shí)間，一些包括艾滋病疫苗在內(nèi)的療法雖然取得了一定的進(jìn)展，但距離徹底征服這一疾病仍有很長(zhǎng)一段時(shí)間的距離。甚至在不久之前，通過(guò)早期治療手段，已經(jīng)宣稱(chēng)“治愈”的密西西比嬰兒，最終仍然出現(xiàn)了病情反復(fù)的情況。這其中一個(gè)重要原因就是在HIV感染者體內(nèi)有相當(dāng)一部分病毒是“潛伏”在細(xì)胞內(nèi)部的，而這部分HIV病毒很難被藥物清除。

　　然而，科學(xué)研究中總是充滿著這樣或那樣的驚喜。最近來(lái)自加州大學(xué)戴維分校的科學(xué)家發(fā)表在PLoS Pathogens的一項(xiàng)研究顯示，一種名為PEP005（ingenol-3-angelate）的抗癌藥物或許能夠在防治艾滋病的戰(zhàn)斗中起到非同尋常的作用。

　　這種藥物原本被設(shè)計(jì)用于防治皮膚曬傷后皮膚癌的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)/體外條件下，PEP005能夠通過(guò)誘導(dǎo)pS643/S676-PKCδ/θ-IκBα/ε-NF-κB 信號(hào)通路來(lái)使HIV攜帶者體內(nèi)初始CD4+ T細(xì)胞內(nèi)的HIV病毒RNA表達(dá)并最終使處于潛伏期的HIV病毒激活。更進(jìn)一步，研究人員還尋找到一種名為JQ1的P-TEFb激活劑能夠與PEP005產(chǎn)生協(xié)同作用，二者結(jié)合后是單獨(dú)使用PEP005效果的7.5倍。

　　【10】英研究顯示：高效三藥療法或可延長(zhǎng)艾滋病患者壽命

　　據(jù)法國(guó)《20 分鐘報(bào)》報(bào)道，英國(guó)雜志《柳葉刀-艾滋病病毒》（The Lancet HIV） 日前發(fā)表了一項(xiàng)研究，稱(chēng)三藥療法可有效延長(zhǎng)艾滋病患者的壽命。男女患者平均壽命分別延長(zhǎng) 10 歲和 9 歲，即他們的平均壽命分別可達(dá)到 73 歲和 76 歲。

　　報(bào)道稱(chēng)，自 1996 年引入三藥療法以來(lái)，艾滋病患者幾乎已經(jīng)接近正常人平均 78 歲的壽命。科學(xué)家對(duì)來(lái)自歐洲、北美洲 18 個(gè)國(guó)家的 88504 名患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，這些患者在 1996 年至 2010 年間接受了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。結(jié)果顯示，2008 年至 2010 年接受治療的患者與 1996 年至 2007 年接受治療的患者相比，前者在治療初期的 3 年中死亡人數(shù)更低。

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