揭示蛋白Phf19控制造血干細胞維持和分化機制

在人體中，每2000個骨髓細胞中只有一個是造血干細胞（HSC），但是HSC是人類每天制造100億個血細胞的來源。在一項新的研究中，來自西班牙巴塞羅那科學技術學院等研究機構的研究人員發現表觀遺傳調節因子Phf19對HSC分化至關重要，如果缺乏它，血液組織就會失衡，相當于自然地出現衰老。相關研究結果近期發表在Science Advances期刊上，論文標題為“The Polycomb-associated factor PHF19 controls hematopoietic stem cell state and differentiation”。

血液是由不同的特化細胞（白細胞、紅細胞、血小板等類型）組成的復雜組織，它們發揮著運輸氧氣和營養物、維持體溫或調節免疫系統等各種基本功能。所有的血細胞都是由儲存在骨髓中的前體細胞---HSC---產生的。

血液疾病影響著全球大部分人口。每四個人中就有一個人患有貧血，每10萬人中就有17人患有血友病，在全世界發現的100個腫瘤中就有2.5個是白血病。所有這些異常都是由于血細胞功能失常或血液組織組成失衡造成的。

維持血液組織平衡是復雜的，這是因為每個細胞的壽命不同。白細胞的壽命為5到20天，而紅細胞的壽命為120天。在面對傷口或出血等威脅時，為了更新這些類型的細胞，通常保持休眠狀態的HSC開始分裂并產生特化細胞，以維持血液組織的平衡。

從HSC到特化細胞的轉變過程是由表觀遺傳調節因子---決定在每個時刻和每個細胞組織中表達哪些基因的蛋白---調控的。為此，由論文通訊作者Luciano Di Croce領導的一個研究小組對Phf19基因進行了研究，該基因是一個龐大的表觀遺傳調節因子群體的一部分。

論文共同**作者Arantxa Gutiérrez解釋說，“骨髓細胞不斷分裂，對放療或化療等環境因素非常敏感。由于HSC的可塑性，任何影響這些細胞基因表達的變化，包括表觀遺傳調節因子，都會對血液平衡產生重大影響。”

在這項新的研究中，這些作者描述了表觀遺傳調節因子Phf19在維持HSC中的作用。他們對小鼠進行了基因改造，在不影響其正常壽命的情況下去除Phf19基因。在這個基因不存在的情形下，小鼠基因組中含有負責HSC分化的基因的區域更加緊湊，而且這些基因沒有表達。因此，HSC仍然處于靜止狀態，沒有太多地分化成特化細胞。

這些作者發現，在正常情況下，小鼠的生命是健康的，但在某些情況下，如接受移植或老化，難以產生特化細胞，這就影響了血液組織的正常功能。長期來看，缺乏Phf19的動物會積累與白血病早期階段相適應的血液組成紊亂。

Di Croce解釋說，“迄今為止所做的絕大部分研究都將Pfh19作為其中一部分的一個多蛋白復合物的所有生化功能去掉了。我們采取了一種更微妙的方法，通過消除單個基因，讓我們發現它在MHC的調控中發揮著意想不到的作用。”

Di Croce說，“在此之前，無論是在小鼠還是在人類中，人們都已知道衰老會調節PHF19蛋白和它所在的這個蛋白復合物中的其他蛋白的數量和活性。”但是，人們在此之前，并不知道PHF19控制HSC激活以開始產生特化細胞。

根據論文共同**作者Pedro Vizán的說法，“研究干細胞調節遺傳信息以產生特化細胞的過程，對于理解細胞如何獲得多能性和增殖能力---這也是形成腫瘤的關鍵特征---至關重要。缺乏Phf19會增加血液成分紊亂的可能性。這就是為什么我們正在研究它可能在腫瘤前體形成中發揮的作用，或者它是否會成為抗癌治療的靶點。”