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文獻(xiàn)精讀:線粒體復(fù)合物與帕金森病關(guān)系密切2021-12-15 15:40來源:威正翔禹|締一生物
帕金森病(Parkinson’s disease,PD) 是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,老年人多見,平均發(fā)病年齡為60歲左右,40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。 大部分帕金森病患者為散發(fā)病例,僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine, DA)能神經(jīng)元的變性死亡,由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。 導(dǎo)致這一病理改變的確切病因仍不清楚,遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。 病因 有研究表明,黑質(zhì)(substantia nigra, SN)中多巴胺能神經(jīng)元喪失會(huì)導(dǎo)致患者表現(xiàn)出的運(yùn)動(dòng)功能障礙。 PD致病因素多種多樣,但有不少證據(jù)表明,線粒體功能缺陷是很重要的一項(xiàng)。例如:編碼維持線粒體質(zhì)量控制蛋白的PARK7、PARK6和PARK2基因突變能引起早發(fā)型PD。 由于多巴胺能神經(jīng)元對代謝有很高的需求,因此造成其對線粒體功能障礙十分敏感。而線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)的持續(xù)刺激,是以線粒體氧化損傷增加為代價(jià)的。 研究表明,PD患者SN中mtDNA完整性的喪失與功能性線粒體復(fù)合物I(MCI)的喪失存在一定的相關(guān)性。然而,這種MCI獲得性損傷究竟是PD疾病進(jìn)程中的一種副產(chǎn)品還是疾病的驅(qū)動(dòng)因素還不得而知。 最新研究 為了探究線粒體-黑質(zhì)-帕金森之間的關(guān)系,美國西北大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了研究,最新結(jié)果發(fā)表在《Nature》上,論文標(biāo)題為:“Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism”。 本文關(guān)鍵詞 帕金森病(Parkinson’s disease,PD) 黑質(zhì)(substantia nigra, SN) 多巴胺能神經(jīng)元 功能性線粒體復(fù)合物I(MCI) NDUFS4亞基 線粒體氧化磷酸化(OXPHOS) 濃縮就是精華版 使用交叉遺傳學(xué)來破壞小鼠多巴胺能神經(jīng)元的MCI功能。MCI的破壞誘導(dǎo)了代謝的warburg樣改變,使神經(jīng)元存活,但引發(fā)運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)缺陷。 因此,單是MCI功能障礙就足以引起進(jìn)行性的類人帕金森病,在這種情況下,黑素多巴胺釋放的缺失對運(yùn)動(dòng)功能障礙起關(guān)鍵作用。 并且人員還探究了不同類型的運(yùn)動(dòng)功能損傷,與不同部位多巴胺釋放的相關(guān)性。 這些研究挑戰(zhàn)了該疾病長期以來的主流的觀點(diǎn)。 細(xì)胞研究離不開血清的支持, 點(diǎn)擊下方小程序或結(jié)尾的“閱讀原文” 了解更多血清產(chǎn)品 結(jié)果1: 采用Cre-loxP構(gòu)建Ndufs2缺失小鼠品系。 得出最終結(jié)論:MCI的喪失會(huì)引起代謝重編程
促進(jìn)糖酵解的基因編碼蛋白上調(diào),與OXPHOS相關(guān)的基因下調(diào)。編碼糖酵解抑制因子的基因也被下調(diào)。 野生型多巴胺能神經(jīng)元,寡霉素抑制線粒體復(fù)合物 V 導(dǎo)致 ATP 水平急劇下降。與之相比,在 cNdufs2?/? 多巴胺能神經(jīng)元,該比率因糖酵解抑制而下降。 結(jié)果2: 除了觸發(fā)代謝重編程外,Ndufs2的缺失還會(huì)導(dǎo)致軸突生長和轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因(如Tubb3、Uchl1、Wnt5a、Sema3g、Nefl和Prkca)、突觸傳遞相關(guān)基因(如Syt1、Syt3、Syt17、Syn2和Scna)的表達(dá)發(fā)生重大變化,DA合成/儲(chǔ)存(如Th和Vamp2)和突觸前調(diào)節(jié)(如Drd2, Chrna4和Chrna6)。背側(cè)紋狀體中酪氨酸羥化酶(TH)蛋白水平在P30左右下調(diào),與線粒體OXPHOS的喪失平行。
細(xì)胞研究離不開血清的支持, 點(diǎn)擊下方小程序或結(jié)尾的“閱讀原文” 了解更多血清產(chǎn)品 結(jié)果3: Ndufs2缺失后的體樹突轉(zhuǎn)移。
結(jié)果4: 帕金森癥的出現(xiàn)。
細(xì)胞研究離不開血清的支持, 點(diǎn)擊下方小程序或結(jié)尾的“閱讀原文” 了解更多血清產(chǎn)品 結(jié)果5: 運(yùn)動(dòng)障礙的黑質(zhì)決定簇。
★ 總結(jié) 這項(xiàng)研究,不僅證明多巴胺能神經(jīng)元中MCI功能喪失足以引發(fā)進(jìn)行性的、軸突先行的功能喪失和左旋多巴反應(yīng)性帕金森病,還證明背側(cè)紋狀體的DA耗竭對于聯(lián)想運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)和精細(xì)動(dòng)作而言是必要的,但黑質(zhì)的DA釋放缺陷才會(huì)引起類似于臨床PD患者表現(xiàn)出的粗大運(yùn)動(dòng)損傷特征。 該模型不僅可以研究復(fù)合物 I 缺陷在疾病中的作用,還可以具有評估治療策略的潛力。 參考文獻(xiàn):González-Rodríguez, Patricia et al. “Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism.” Nature vol. 599,7886 (2021): 650-656. doi:10.1038/s41586-021-04059-0 今天的分享就到這里啦! 喜歡這期內(nèi)容可以點(diǎn)個(gè)再看! 辛苦搬運(yùn),需要各位的鼓勵(lì)! 如果你對本公司產(chǎn)品感興趣,想要了解更多,歡迎訪問 北京締一生物官網(wǎng):www.dyshengwu.com 或聯(lián)系北京締一生物公司 咨詢熱線: 400-166-8600 010-84118494 021-64186645 13811167915 咨詢QQ: 1580434811 咨詢QQ: 1258888686 客服郵箱:servicebj@viansaga.com 客服郵箱:servicesh@viansaga.com 聲明:本網(wǎng)站所有注明“來源:締一生物”的內(nèi)容,版權(quán)均屬于北京締一生物網(wǎng)站所有,受到知識(shí)產(chǎn)權(quán)的法律保護(hù)。如需引用、轉(zhuǎn)載,須注明來源及原文鏈接。如內(nèi)容涉及實(shí)質(zhì)性修改,須來電獲取書面授權(quán),且轉(zhuǎn)載時(shí),須注明“來源:締一生物”。 最終解釋權(quán)歸締一生物所有。 |