研究證明“裸”mRNA疫苗可以預(yù)防SARS-CoV-2

之前的研究表明，在小鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，僅皮內(nèi)給藥mRNA(裸mRNA)而不受納米顆粒保護(hù)，可誘導(dǎo)對(duì)SARS CoV-2(一種引起COVID-19的病毒)的強(qiáng)效疫苗接種。mRNA高度不穩(wěn)定，通常被認(rèn)為需要微小的膠囊，如脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)。

本文報(bào)道的方法是**個(gè)證明可以預(yù)防SARS-CoV-2的裸mRNA疫苗。不使用極有可能引起全身不良事件的LNPs，該疫苗可允許重復(fù)給藥。目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。詳細(xì)的研究結(jié)果將于2024年4月2日美國(guó)東部時(shí)間上午11點(diǎn)在線發(fā)表在國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志《分子療法》上。這篇論文是免費(fèi)開(kāi)放獲取的。

在2019冠狀病毒病大流行期間，mRNA疫苗表現(xiàn)出了**的功效，全世界接種了數(shù)十億劑。然而，在其快速發(fā)展的同時(shí)也出現(xiàn)了挑戰(zhàn)，特別是相對(duì)強(qiáng)烈的不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重的不良反應(yīng)，這仍然是一個(gè)重大問(wèn)題。雖然在大流行期間，這些不良反應(yīng)在有限劑量下可能被認(rèn)為是可以接受的，但對(duì)于正在進(jìn)行的COVID-19增強(qiáng)劑和將mRNA疫苗應(yīng)用于其他傳染病，需要一個(gè)允許在一生中多次使用的更安全的平臺(tái)。

目前的mRNA疫苗與不良反應(yīng)有關(guān)，主要?dú)w因于攜帶mRNA的脂質(zhì)納米顆粒(LNPs)(“包裹在脂質(zhì)外衣中的mRNA”)。LNPs具有免疫刺激特性，可溢出注射部位，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)。盡管如此，LNPs在疫苗功效中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，如[功能1]阻止mRNA降解并有效地將mRNA傳遞到細(xì)胞中，[功能2]遷移到淋巴結(jié)將mRNA傳遞到免疫細(xì)胞中，[功能3]通過(guò)免疫刺激脂質(zhì)刺激免疫系統(tǒng)。本研究旨在在不依賴LNPs的情況下獲得這些功能。

本研究提供了一種直接和安全的設(shè)計(jì)，即“裸mRNA”的管理。關(guān)于[功能II]，很少有免疫細(xì)胞存在于肌肉組織中，而肌肉組織是mRNA疫苗目前的給藥部位。因此，免疫細(xì)胞更豐富的皮膚組織成為攻擊目標(biāo)。此外，對(duì)于[功能一]，研究小組使用了“噴射注射器”，利用射流誘導(dǎo)的物理應(yīng)力促進(jìn)mRNA傳遞到皮膚細(xì)胞。

在一項(xiàng)報(bào)告研究中，與傳統(tǒng)針頭和注射器注射相比，“噴射注射器”將mRNA的遞送效率提高了100倍以上。此外，mRNA停留在注射部位，沒(méi)有可檢測(cè)到的全身滲漏。另一方面，攜帶mRNA的LNPs(隱藏在脂質(zhì)外殼中的mRNA)在皮內(nèi)給藥后遷移到肝臟、脾臟和其他全身器官，引發(fā)那里的炎癥。此外，在我們的方法中，注射部位的炎癥非常輕微，而“隱藏在脂質(zhì)外衣中的mRNA”會(huì)誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和組織壞死。

接下來(lái)，研究小組首先使用模型抗原證明了“裸mRNA”的疫苗接種能力。在**耐受劑量下，噴射注射器顯著提高了抗體產(chǎn)生的效率，達(dá)到與“隱藏在脂質(zhì)涂層中的mRNA”相當(dāng)?shù)乃?。這些抗體對(duì)抗體內(nèi)的病毒，防止感染，但它們不能清除被感染的細(xì)胞。另一方面，細(xì)胞免疫清除這些病變細(xì)胞，在預(yù)防嚴(yán)重疾病中起著關(guān)鍵作用。有趣的是，“裸mRNA疫苗”有效地增加了免疫細(xì)胞的數(shù)量，如cd4陽(yáng)性T細(xì)胞和cd8陽(yáng)性T細(xì)胞。然后，研究小組針對(duì)SARS-CoV-2病毒刺突蛋白接種“裸mRNA”疫苗后進(jìn)行病毒攻防實(shí)驗(yàn)。與未接種疫苗的對(duì)照組相比，接種疫苗顯著降低了肺部病毒的數(shù)量，減輕了肺部炎癥。該疫苗為食蟹猴提供了與小鼠相當(dāng)?shù)囊呙缧ЯΓ覠o(wú)明顯不良反應(yīng)。

本研究還包括機(jī)理分析。關(guān)于[功能二]，“裸mRNA疫苗”停留在注射部位，不遷移到淋巴結(jié)。另一方面，在注射部位攝取mRNA的抗原提呈細(xì)胞(注6)遷移到淋巴結(jié)，這可能有助于疫苗接種的有效性。事實(shí)上，疫苗誘導(dǎo)了注射部位附近淋巴結(jié)的成熟。對(duì)于[功能三]，“噴射注射器”引起局部注射部位的短暫炎癥，募集淋巴細(xì)胞。針刺和注射器注射裸mRNA沒(méi)有引起這種炎癥反應(yīng)。這些結(jié)果提示，通過(guò)“噴射器”的免疫刺激可能起到“物理佐劑(注7)”的作用，以提高疫苗接種效果。觀察到局部炎癥反應(yīng)在幾天內(nèi)消失。

總之，“裸mRNA疫苗”減少了全身性不良反應(yīng)，這是“mRNA被脂質(zhì)涂層掩蓋”的問(wèn)題，并誘導(dǎo)了足以保護(hù)免受傳染病侵害的免疫力。這是僅用mRNA預(yù)防傳染病的世界領(lǐng)先成就。實(shí)際上，這種疫苗可能會(huì)成為一個(gè)平臺(tái)，允許重復(fù)劑量，輕微的不良反應(yīng)。目前正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究，計(jì)劃于2026年進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

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