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上海藥物所破解GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的磷酸化密碼

2017-07-31 08:45來源:上海藥物研究所

  中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員、國家“千人計(jì)劃”特聘教授徐華強(qiáng)領(lǐng)銜的國際交叉團(tuán)隊(duì)經(jīng)過聯(lián)合攻關(guān),再次利用世界上最強(qiáng)X射線激光,成功解析磷酸化視紫紅質(zhì)(Rhodopsin)與阻遏蛋白(Arrestin)復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),攻克了細(xì)胞信號傳導(dǎo)領(lǐng)域的重大科學(xué)難題。本文威正翔禹/締一生物為您分析上海藥物所破解GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的磷酸化密碼


    該項(xiàng)突破性成果于7月28日以封面文章形式發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》(Cell),上海藥物所是**完成單位。該項(xiàng)工作是徐華強(qiáng)合作團(tuán)隊(duì)延續(xù)發(fā)表在2015年《自然》(Nature)雜志里程碑式研究的又一重要突破。


  生命的功能是信號傳導(dǎo)密碼來體現(xiàn)或來執(zhí)行的,比如遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)是DNA,它貯藏了生命的各種密碼,其中最基本的一種是20種氨基酸編碼。同樣,GPCR信號通路需要“開”與“關(guān)”來調(diào)節(jié),而“關(guān)”的信號就是由GPCR磷酸化密碼來決定的。鑒定與解釋GPCR磷酸化密碼是當(dāng)今細(xì)胞信號傳導(dǎo)領(lǐng)域最重要的一個(gè)科學(xué)問題。


  GPCR是目前最成功的藥物靶標(biāo),迄今40%左右的上市藥物是以GPCR為靶點(diǎn)。GPCR作為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的“信號兵”,是通過下游G蛋白和阻遏蛋白兩條主要的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號。當(dāng)受到外界信號刺激,GPCR激活G蛋白調(diào)節(jié)第二信使產(chǎn)生,進(jìn)而“開放”下游信號傳導(dǎo)。為了“關(guān)閉”這一信號,GPCR激酶(GRK)將GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化,就會激活阻遏蛋白并與之形成緊密結(jié)合復(fù)合物,進(jìn)而介導(dǎo)信號“關(guān)閉”。因此,阻遏蛋白與GPCR的結(jié)合是協(xié)調(diào)整合GPCR下游信號網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵,而GPCR的尾部磷酸化則是破解GPCR招募并結(jié)合阻遏蛋白難題的關(guān)鍵密碼。


  徐華強(qiáng)領(lǐng)銜的交叉團(tuán)隊(duì)在2015年利用X射線自由電子激光技術(shù),率先在《自然》雜志發(fā)表了視紫紅質(zhì)與阻遏蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)是繼2011年人β2腎上腺素受體與Gs蛋白復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)獲得解析后,首個(gè)GPCR與Arrestin復(fù)合物的完整復(fù)合體結(jié)構(gòu),為揭示兩者間的相互作用奠定了結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)。然而,GPCR與Arrestin的相互作用依賴于GPCR尾端氨基酸殘基的磷酸化來介導(dǎo),由于該結(jié)構(gòu)不包含視紫紅質(zhì)尾部的高分辨率結(jié)構(gòu),因此GPCR通過其尾部磷酸化進(jìn)而招募arrestin的分子機(jī)制仍然未知。此次發(fā)表于《細(xì)胞》的文章不僅提供了視紫紅質(zhì)和阻遏蛋白復(fù)合物整體組裝的結(jié)構(gòu)信息,更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼——GPCR通過其尾部氨基酸的磷酸化招募并與阻遏蛋白結(jié)合,同時(shí)發(fā)現(xiàn)該密碼對整個(gè)GPCR蛋白組具有普遍性。


  該項(xiàng)目由徐華強(qiáng)和美國溫安洛研究所Karsten Melcher合作主導(dǎo)完成。項(xiàng)目合作機(jī)構(gòu)遍布全球,包括加拿大多倫多大學(xué)、斯克利普斯研究所、德國Desy自由電子激光科學(xué)中心、斯坦福大學(xué)、德國漢堡超快成像中心、加州大學(xué)洛杉磯分校、南加州大學(xué)、上海科技大學(xué)和范德堡大學(xué)等。


  該研究獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)、973、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)以及國際項(xiàng)目等基金的資助。

   

    綜上所述,您是不是已經(jīng)對上海藥物所破解GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的磷酸化密碼,有所了解。如果還有其他疑問,請咨詢威正翔禹/締一生物資深專家免費(fèi)熱線:400-166-8600。


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