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上海藥物所破解GPCR信號轉導的磷酸化密碼

2017-07-31 08:45來源:上海藥物研究所

  中國科學院上海藥物研究所研究員、國家“千人計劃”特聘教授徐華強領銜的國際交叉團隊經過聯合攻關,再次利用世界上最強X射線激光,成功解析磷酸化視紫紅質(Rhodopsin)與阻遏蛋白(Arrestin)復合物的晶體結構,攻克了細胞信號傳導領域的重大科學難題。本文威正翔禹/締一生物為您分析上海藥物所破解GPCR信號轉導的磷酸化密碼


    該項突破性成果于7月28日以封面文章形式發表于國際學術期刊《細胞》(Cell),上海藥物所是**完成單位。該項工作是徐華強合作團隊延續發表在2015年《自然》(Nature)雜志里程碑式研究的又一重要突破。


  生命的功能是信號傳導密碼來體現或來執行的,比如遺傳的物質基礎是DNA,它貯藏了生命的各種密碼,其中最基本的一種是20種氨基酸編碼。同樣,GPCR信號通路需要“開”與“關”來調節,而“關”的信號就是由GPCR磷酸化密碼來決定的。鑒定與解釋GPCR磷酸化密碼是當今細胞信號傳導領域最重要的一個科學問題。


  GPCR是目前最成功的藥物靶標,迄今40%左右的上市藥物是以GPCR為靶點。GPCR作為細胞信號轉導的“信號兵”,是通過下游G蛋白和阻遏蛋白兩條主要的信號通路轉導跨膜信號。當受到外界信號刺激,GPCR激活G蛋白調節第二信使產生,進而“開放”下游信號傳導。為了“關閉”這一信號,GPCR激酶(GRK)將GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化,就會激活阻遏蛋白并與之形成緊密結合復合物,進而介導信號“關閉”。因此,阻遏蛋白與GPCR的結合是協調整合GPCR下游信號網絡的關鍵,而GPCR的尾部磷酸化則是破解GPCR招募并結合阻遏蛋白難題的關鍵密碼。


  徐華強領銜的交叉團隊在2015年利用X射線自由電子激光技術,率先在《自然》雜志發表了視紫紅質與阻遏蛋白復合物的晶體結構。該結構是繼2011年人β2腎上腺素受體與Gs蛋白復合物晶體結構獲得解析后,首個GPCR與Arrestin復合物的完整復合體結構,為揭示兩者間的相互作用奠定了結構學基礎。然而,GPCR與Arrestin的相互作用依賴于GPCR尾端氨基酸殘基的磷酸化來介導,由于該結構不包含視紫紅質尾部的高分辨率結構,因此GPCR通過其尾部磷酸化進而招募arrestin的分子機制仍然未知。此次發表于《細胞》的文章不僅提供了視紫紅質和阻遏蛋白復合物整體組裝的結構信息,更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密碼——GPCR通過其尾部氨基酸的磷酸化招募并與阻遏蛋白結合,同時發現該密碼對整個GPCR蛋白組具有普遍性。


  該項目由徐華強和美國溫安洛研究所Karsten Melcher合作主導完成。項目合作機構遍布全球,包括加拿大多倫多大學、斯克利普斯研究所、德國Desy自由電子激光科學中心、斯坦福大學、德國漢堡超快成像中心、加州大學洛杉磯分校、南加州大學、上??萍即髮W和范德堡大學等。


  該研究獲得國家“重大新藥創制”重大專項、973、中科院戰略性先導科技專項以及國際項目等基金的資助。

   

    綜上所述,您是不是已經對上海藥物所破解GPCR信號轉導的磷酸化密碼,有所了解。如果還有其他疑問,請咨詢威正翔禹/締一生物資深專家免費熱線:400-166-8600。


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