《Nature》維生素C攝入不足導致白血病風險升高的部分機理

干細胞新陳代謝研究一直鮮有報道。北京時間8月22日《Nature》雜志報道了一篇來自美國德州西南兒童醫學中心（CRI）的干細胞研究成果：干細胞能采用高水平維生素C策略，調節自身功能，抑制白血病的發展。

研究初衷

“已知抗壞血酸（維生素C）水平低容易使人罹患癌癥，但其中的機制一直不得而知，”CRI主任Sean Morrison博士說。

因為需要花費巨大的人力物力來分析細胞代謝組分，干細胞的新陳代謝很少有課題組愿意探索，更何況每處組織中的干細胞數量極少。

在科技發達的今天，運用先進的技術研究人員已可以測定極少細胞群的代謝水平，正因如此才有了今日的這篇《Nature》文章。

這些技術使研究人員發現骨髓中每一種血細胞類型都有著不同的代謝特征。干細胞的一個主要代謝特征是它們攝取抗壞血酸的水平異常高。

為了確定抗壞血酸對干細胞的具體作用，研究人員使用了古洛糖酸內氧化酶（gulonolactone oxidase，Gulo）缺陷型小鼠，Gulo酶能讓小鼠（并非人類）自主合成抗壞血酸。

劇情反轉

Gulo缺陷型小鼠變得和人類一樣需要通過飲食補充抗壞血酸。研究人員通過嚴格控制小鼠抗壞血酸攝入，使其體內抗壞血酸含量模擬正常人的5%。在該水平上，研究人員預計抗壞血酸耗竭可能會導致干細胞功能喪失。但結果讓人驚訝，干細胞仍然具有功能！

但是，干細胞的這部分收益卻是以白血病的增加作為代價。

“干細胞利用抗壞血酸調節DNA的特定化學修飾富集，影響表觀基因組（epigenome），”CRI助理教授、文章一作Michalis Agathocleous博士說。“表觀基因組是細胞內調控基因打開和關閉的一組內在機制。當干細胞無法獲得足夠維生素C時，表觀基因組就會出現漏洞，這些漏洞雖然能讓干細胞維持功能，但也增加了白血病風險。”

已知因突變導致的Tet2失活是白血病形成的早期步驟。本研究表明，抗壞血酸枯竭會限制組織內Tet2酶功能，從而增加白血病風險。

這些發現對具有克隆造血（clonal hematopoiesis）癌前狀態的老年患者來說意義重大。過去，人們不知道為何這些患者罹患白血病和其他疾病的風險更高，這篇文章給出了一個可能的解釋。“克隆造血患者最常見的突變之一是缺失了一個拷貝的Tet2。我們的研究結果表明，Tet2突變患者需要尤其注意日常的維生素C補充，必須100%地達到人體所需劑量。正因為他們只有1個完好的Tet2基因拷貝，才更需要讓其生產的Tet2酶正常工作，使機體免受癌癥威脅。”

下一步研究

課題組將繼續運用相關技術尋找其他控制干細胞功能和癌癥發展的代謝途徑。他們還將進一步探討微生物C在維持干細胞功能和組織再生中的重要作用。

與許多哺乳動物不同，人類不能合成維生素C。《Nature》報道的這篇文章提示我們，缺乏維生素C雖然不會使干細胞完全失活，但長此以往可能會增加與干細胞有關的疾病風險。

原文標題：Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and leukaemogenesis