揭示細(xì)胞質(zhì)蛋白Vms1保護(hù)線粒體的新機(jī)制

阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)退行性疾病的一種共同特征是患者細(xì)胞中的蛋白聚集物堆積會(huì)破壞細(xì)胞功能。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自德國(guó)馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所（MPIB）和慕尼黑大學(xué)（LMU）的研究人員報(bào)道即便在正常的細(xì)胞中，由于線粒體的呼吸系統(tǒng)存在部分功能障礙，異常的容易發(fā)生聚集的蛋白（aggregation-prone protein）會(huì)持續(xù)地產(chǎn)生。除非這些蛋白通過(guò)降解被清除，否則它們的聚集物優(yōu)先堆積在線粒體中，最終阻斷能量產(chǎn)生。為了移除這些有毒的聚集物，細(xì)胞產(chǎn)生一種精細(xì)的蛋白質(zhì)量控制系統(tǒng)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年10月26日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Cytosolic Protein Vms1 Links Ribosome Quality Control to Mitochondrial and Cellular Homeostasis”。

由有缺陷的基因藍(lán)圖產(chǎn)生的錯(cuò)誤折疊蛋白通常是有粘性的和聚集在一起。已知這些有缺陷的蛋白的堆積促進(jìn)幾種疾病進(jìn)展。因此，細(xì)胞有內(nèi)部的質(zhì)量控制機(jī)制來(lái)檢測(cè)和快速地摧毀有缺陷的蛋白。蛋白是由核糖體產(chǎn)生的。當(dāng)對(duì)一種受損的mRNA模板進(jìn)行解碼時(shí)，如果核糖體被卡住，那么錯(cuò)誤折疊就能夠發(fā)生。如果這種不可或缺的核糖體相關(guān)質(zhì)量控制機(jī)制（quality control machinery, RQC）不能夠正常地發(fā)揮功能，那么有缺陷的蛋白在細(xì)胞質(zhì)中堆積和形成有毒的聚集物。之前的一項(xiàng)研究已報(bào)道這種聚集機(jī)制是由所謂的CAT尾巴---添加到有缺陷的蛋白上的羧基端丙氨酸-蘇氨酸序列----介導(dǎo)的。在此之前，人們的研究重點(diǎn)在于RQC如何識(shí)別和清除細(xì)胞質(zhì)中被卡住的核糖體。如今，來(lái)自MPIB和LMU的合作團(tuán)隊(duì)研究了對(duì)運(yùn)送到線粒體中的核糖體卡住蛋白（ribosome-blocked proteins, 即卡住核糖體的蛋白）的清除過(guò)程。

線粒體是細(xì)胞能量工廠，將來(lái)自營(yíng)養(yǎng)物的能量轉(zhuǎn)化為ATP。ATP是通用的“能量載體”，是活細(xì)胞中的所有過(guò)程所必需的。因此，線粒體遭受損傷會(huì)對(duì)細(xì)胞造成致命的后果。它們的功能障礙不僅在糖尿病等代謝疾病產(chǎn)生中發(fā)揮著作用，而且也在阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病等神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮著作用。來(lái)自LMU生物醫(yī)學(xué)中心細(xì)胞生物學(xué)系的Walter Neupert說(shuō)，“這就是為什么線粒體也被稱為細(xì)胞的‘致命弱點(diǎn)’。”Neupert和他的團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期以來(lái)一直在研究線粒體。他們發(fā)現(xiàn)，即便是正常的未遭受應(yīng)激的細(xì)胞在呼吸條件下也會(huì)不斷產(chǎn)生有缺陷的蛋白。明顯地，線粒體呼吸系統(tǒng)中的一種副反應(yīng)導(dǎo)致它們穩(wěn)步地釋放能夠損害DNA、RNA和蛋白的活性氧。為了確定蛋白聚集物如何在線粒體中產(chǎn)生和導(dǎo)致細(xì)胞損傷，Neupert團(tuán)隊(duì)與來(lái)自馬克斯-普朗克生物化學(xué)研究所的F.-Ulrich Hartl團(tuán)隊(duì)開(kāi)展合作。多年來(lái)，Hartl一直在研究蛋白聚集，即神經(jīng)退行性疾病的一種典型特征。

線粒體內(nèi)部的缺陷蛋白

與Sae-Hun Park一起是論文**作者的Toshiaki Izawa解釋道，“攜帶CAT尾巴的蛋白對(duì)線粒體功能產(chǎn)生極強(qiáng)的毒性作用。一旦攜帶著CAT尾巴的蛋白被運(yùn)送到線粒體中，它們形成可能充當(dāng)種子的聚集物，最終結(jié)合到在細(xì)胞中發(fā)揮著至關(guān)重要作用的不存在缺陷的蛋白上。”線粒體分子伴侶和蛋白酶就屬于這些不存在缺陷的蛋白，它們一旦聚集在一起，就不再能夠高效地發(fā)揮著修復(fù)受損蛋白和清除有缺陷的蛋白的正常功能。一種惡性循環(huán)就開(kāi)始了，最終這些聚集物能夠破壞線粒體，從而阻止ATP產(chǎn)生。

mitoRQC通路

Park說(shuō)，“細(xì)胞質(zhì)中的這種降解機(jī)制對(duì)通過(guò)添加CAT尾巴而被標(biāo)記為有缺陷的線粒體蛋白的清除是比較復(fù)雜的。這些蛋白在細(xì)胞質(zhì)中的合成與它們被轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體中緊密地偶聯(lián)在一起。因此，細(xì)胞產(chǎn)生另一種策略來(lái)清除有缺陷的線粒體蛋白和維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)（cellular homeostasis）。”這些研究人員解釋道，“我們鑒定出細(xì)胞質(zhì)蛋白Vms1是一種新的被稱作mitoRQC的通路的一種關(guān)鍵組分。mitoRQC通路讓線粒體免受這些異常蛋白的毒性作用。” Vms1降低因核糖體停止下來(lái)而產(chǎn)生的有缺陷的多肽攜帶的CAT尾巴水平，抑制這些毒性作用，因而阻止異常多肽的聚集，并且將它們引導(dǎo)到線粒體內(nèi)部的質(zhì)量控制系統(tǒng)中。Hartl作出結(jié)論，“我們的研究結(jié)果提示著線粒體中的毒性作用可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病產(chǎn)生的一種方式。這些發(fā)現(xiàn)為細(xì)胞蛋白質(zhì)量控制機(jī)制和疾病進(jìn)展提供了重要的新見(jiàn)解。”

參考資料：

Toshiaki Izawa, Sae-Hun Park, Liang Zhao et al. Cytosolic Protein Vms1 Links Ribosome Quality Control to Mitochondrial and Cellular Homeostasis. Cell, Published online: October 26, 2017, doi:10.1016/j.cell.2017.10.002