結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞巢研究—從潘氏細(xì)胞談起

圖 1 健康者腸上皮腺窩細(xì)胞組成成分

除腸干細(xì)胞外，潘氏細(xì)胞是存活時(shí)間較長(zhǎng)的腸上皮細(xì)胞（更替時(shí)間約為1月），于1872年被Schwalbe發(fā)現(xiàn)。但直到1888年，澳大利亞生物學(xué)家Josef Paneth對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確描述后才被正式命名。經(jīng)過(guò)近一個(gè)世紀(jì)的研究，目前發(fā)現(xiàn)潘氏細(xì)胞主要在維持腸上皮完整性、腸道先天性免疫、腸道抗菌抗炎等方面起作用，這些作用的物質(zhì)基礎(chǔ)在于潘氏細(xì)胞能夠分泌多種物質(zhì)，如腸抗菌肽、防御素、溶菌霉素、磷脂酶和C型凝集素等。除此之外，潘氏細(xì)胞對(duì)腸干細(xì)胞的支持和保護(hù)也是其上述作用的關(guān)鍵一環(huán)，特別是對(duì)分布其間的Lgr-5陽(yáng)性腸干細(xì)胞的維護(hù)作用。大量研究顯示，潘氏細(xì)胞和Lgr-5陽(yáng)性腸干細(xì)胞構(gòu)成了一個(gè)干細(xì)胞巢，前者可提供一些維護(hù)干性特征的關(guān)鍵受體或配體，如EGF、Dll4、Wnt3等，激活相應(yīng)的細(xì)胞信號(hào)通路，維持后者的正常細(xì)胞功能。潘氏細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常已被證實(shí)和炎性腸病等腸道疾患密切相關(guān)。

2 結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞巢及其組分研究

腫瘤干細(xì)胞，是指惡性腫瘤組織中具有極強(qiáng)自我復(fù)制能力和不對(duì)稱(chēng)分化能力的細(xì)胞亞群。這些細(xì)胞亞群具有類(lèi)似正常干細(xì)胞的自我更新和不對(duì)稱(chēng)分化能力，對(duì)常規(guī)放化療等治療措施具有很強(qiáng)的抵抗力，是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的重要原因。

2.1 結(jié)腸癌干細(xì)胞表面標(biāo)志

結(jié)腸癌是實(shí)體腫瘤的典型代表，對(duì)結(jié)腸癌干細(xì)胞的研究目前較為充分，是實(shí)體腫瘤中較為成功的案例。對(duì)結(jié)腸干細(xì)胞的研究首先在于將其與普通腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分離，目前分離腫瘤干細(xì)胞的方法多樣，最典型的方法是通過(guò)使用一些表面標(biāo)志物。目前研究顯示，借助一部分在正常干細(xì)胞中表達(dá)的分子，如CD133、CD44、ALDH-1、Lgr-5、Bmi-1等在腫瘤組織中分離出來(lái)細(xì)胞亞群具備腫瘤干細(xì)胞特性，見(jiàn)表 1。然而，由于腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性，目前尚無(wú)法準(zhǔn)確定義在這些標(biāo)志物中何種標(biāo)志物所代表的細(xì)胞亞群是真正的結(jié)腸癌干細(xì)胞，為進(jìn)一步解決這個(gè)問(wèn)題，部分學(xué)者嘗試通過(guò)將上述標(biāo)志物組合的方法進(jìn)一步篩選；此外也有部分學(xué)者致力于發(fā)現(xiàn)新的標(biāo)志物。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)某些控制正常腸道干細(xì)胞生命活動(dòng)關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)通路的激活，如Wnt（以活化β-catenin為標(biāo)志）和Notch（以N1CD為代表）在某些情況下可作為結(jié)腸癌干細(xì)胞的輔助標(biāo)志。