結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞巢研究—從潘氏細(xì)胞談起

3.2 潘氏細(xì)胞在結(jié)腸癌中的作用

在結(jié)腸腫瘤惡性轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，隨著腫瘤惡性程度的加大，必將伴隨著正常細(xì)胞成分的減少和異常細(xì)胞成分的增多，其中以潘氏細(xì)胞或其對(duì)應(yīng)的細(xì)胞為代表。盡管前述部分結(jié)腸腺瘤中存在相對(duì)較高的潘氏細(xì)胞，但其比例在結(jié)腸腺癌中則微乎其微。這一現(xiàn)象同樣在筆者所在課題組得到證實(shí)(待發(fā)表)，我們發(fā)現(xiàn)即使在同一患者，其潘氏細(xì)胞數(shù)量在腺瘤和腺癌中也存在明顯差別，在絕大多數(shù)結(jié)腸腺癌標(biāo)本中，很少能發(fā)現(xiàn)潘氏細(xì)胞。而值得注意的是，健康者結(jié)腸中，對(duì)應(yīng)潘氏細(xì)胞功能的是杯狀細(xì)胞，此類(lèi)細(xì)胞同時(shí)表達(dá)c-Kit(在動(dòng)物模型中，潘氏細(xì)胞和杯狀細(xì)胞均為c-Kit陽(yáng)性細(xì)胞)。眾所周知，c-Kit細(xì)胞信號(hào)通路是一類(lèi)通過(guò)自分泌或旁分泌起作用，維持干細(xì)胞功能的關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)通路。在人結(jié)腸癌研究中發(fā)現(xiàn)，部分分化的腫瘤細(xì)胞能保護(hù)ALDH-1陽(yáng)性的腫瘤干細(xì)胞免于伊立替康打擊；在人結(jié)腸癌細(xì)胞株中，c-Kit的異常表達(dá)能使結(jié)腸癌細(xì)胞更多表現(xiàn)出抗凋亡和容易侵襲的特性；進(jìn)一步研究顯示，分化的、能表達(dá)c-Kit的腫瘤細(xì)胞對(duì)于維持腫瘤干細(xì)胞至關(guān)重要。以上研究提示，部分c-Kit陽(yáng)性的細(xì)胞可能伴隨人結(jié)腸腫瘤惡性轉(zhuǎn)變始終，然而在此過(guò)程中，c-Kit陽(yáng)性細(xì)胞可能同樣經(jīng)歷了從正常細(xì)胞(如潘氏細(xì)胞、杯狀細(xì)胞)到惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，目前仍需進(jìn)一步深入研究證實(shí)。

4 參與調(diào)控結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞信號(hào)通路

Wnt、Notch和Heghog是調(diào)控正常干細(xì)胞的三大關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)通路，同時(shí)在腫瘤干細(xì)胞的研究中也具有十分關(guān)鍵的地位。在結(jié)腸腫瘤干細(xì)胞巢中，這些細(xì)胞信號(hào)通路介導(dǎo)了潘氏細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞之間的許多關(guān)鍵生命活動(dòng)，是重要的治療靶向。例如正常情況下，潘氏細(xì)胞能為鄰近的干細(xì)胞提供Wnt3a信號(hào)，后者對(duì)于干細(xì)胞標(biāo)記—Lgr-5的表達(dá)為必須條件；在結(jié)腸腫瘤中，Wnt3a能通過(guò)激活Wnt通路促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞形成血管擬態(tài)、促進(jìn)其上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而發(fā)生轉(zhuǎn)移。而Wnt基因敲除容易導(dǎo)致APC基因缺失的小鼠腺瘤和人結(jié)腸癌中潘氏細(xì)胞基因的表達(dá)，間接提示此類(lèi)細(xì)胞在結(jié)腸腫瘤發(fā)生發(fā)展中的潛在作用。此外，Notch通路同樣對(duì)結(jié)腸癌干細(xì)胞具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，盡管在正常情況下潘氏細(xì)胞能提供Dll4配體激活Notch信號(hào)通路，在動(dòng)物模型中c-Kit陽(yáng)性細(xì)胞(包括潘氏細(xì)胞、杯狀細(xì)胞)同樣能通過(guò)提供Dll1、Dll4等配體激活Lgr-5陽(yáng)性腸干細(xì)胞的Notch信號(hào)。然而，目前尚缺乏在人結(jié)腸癌中對(duì)此類(lèi)細(xì)胞提供相應(yīng)的配體或受體激活結(jié)腸癌干細(xì)胞Notch信號(hào)通路的直接證據(jù)。

5 總結(jié)

結(jié)腸腫瘤是實(shí)體瘤的典型代表，是開(kāi)展腫瘤干細(xì)胞巢研究的理想模型之一，遺憾的是盡管腫瘤干細(xì)胞巢的存在已經(jīng)得到證實(shí)，但多數(shù)研究?jī)H停留在“觀(guān)察”層面，對(duì)其“來(lái)龍去脈”的研究尚不足，其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用尚未得到重視。我們認(rèn)為，鑒于腫瘤干細(xì)胞巢中不同的細(xì)胞成分在維持、保護(hù)、促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的作用，相信未來(lái)臨床針對(duì)腫瘤干細(xì)胞巢的治療定能進(jìn)一步提高療效，而腫瘤研究“巢”時(shí)代的開(kāi)啟，必將為最終攻克腫瘤帶來(lái)新的曙光。養(yǎng)細(xì)胞，就選Ausbian胎牛血清！

參考文獻(xiàn)(略)