結腸腫瘤干細胞巢研究—從潘氏細胞談起

(3)炎性因子巢。近年來發(fā)現(xiàn)炎性因子在部分腫瘤中能刺激腫瘤干細胞增殖和維持其功能，盡管目前對腫瘤干細胞炎性因子巢的研究較少，但部分炎性因子如TGFβ、SDF1、bFGF和NO等對腫瘤干細胞的重要作用已經(jīng)得到部分揭示，值得深入研究。

(4)免疫巢。免疫細胞和腫瘤細胞的相互關系至今在很多方面仍是一個謎，然而免疫細胞必定參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移的諸多過程。近年來對腦膠質瘤的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關的巨噬細胞常位于CD133陽性的膠質瘤干細胞附近，腫瘤干細胞也被發(fā)現(xiàn)能分泌更多的炎性因子，誘導免疫細胞的趨化作用，這些被誘導到腫瘤干細胞周圍的免疫細胞，對腫瘤對抗免疫、促進腫瘤轉移等方面均有重要作用。

盡管名稱各異，但也許這些“巢”在本質上是一致的，均是圍繞在腫瘤干細胞周圍的細胞成分，這些巢之間相互依存、關系緊密，如缺氧不僅可以誘導血管巢的形成，還可以招募到腫瘤浸潤淋巴細胞，三者共同作用保護腫瘤干細胞，促進其增殖、轉移。值得注意的是，腫瘤干細胞和干細胞巢之間的關系并不是單向的，而是相互影響，相互促進。隨著研究的深入，對于腫瘤干細胞和腫瘤干細胞巢兩者之間的關系產(chǎn)生了一個類似于“先有雞還是先有蛋”的疑問，此外，不同的腫瘤干細胞巢中腫瘤干細胞的特性是否一致也是一個亟待回答的問題。

在結腸腫瘤干細胞研究中，盡管上述“巢”并未被完整論及，但目前已有初步研究提示這些“巢”的存在，如研究發(fā)現(xiàn)缺氧巢可保護CD133陽性結腸癌干細胞免于化療打擊。此外，盡管在結腸癌中未得到證實，缺氧巢在胃癌研究中還被證實能促進胃癌干細胞轉移。而隨著抗血管生成治療、免疫治療在結腸癌中的日趨成功，可以預見未來結腸癌干細胞巢研究必將成為熱點。

3 以潘氏細胞為代表的腸上皮細胞在結腸腫瘤發(fā)展中的可能作用

結腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個漫長的過程，涉及多個基因突變和細胞信號通路調控的紊亂，總體過程相對清晰，基本需要經(jīng)過正常上皮→腺瘤（小、中、大）→腺癌這一過程，是理想的腫瘤研究模型。

3.1 潘氏細胞在結腸腺瘤中的作用

承前所述，由于人類腸道系統(tǒng)在胚胎發(fā)育及功能上的差異，導致其上皮細胞成分有所不同，在人腸上皮組織中，潘氏細胞主要分布于小腸，而在大腸中十分少見，部分動物如小鼠和大鼠中此類細胞的分布規(guī)律和人類相似。然而值得注意的是，在腸道腫瘤動物模型中，如APC基因敲除的鼠模型，腫瘤(大多是腺瘤)幾乎均發(fā)生于小腸，極少發(fā)生于大腸；而人腸道腫瘤(腺瘤/腺癌)幾乎均發(fā)生于結腸，極少見于小腸，這種差別導致在動物研究和人研究上的差異。盡管如此，潘氏細胞仍可在部分結腸腫瘤中發(fā)現(xiàn)(根據(jù)研究樣本的不同，人結腸腺瘤中發(fā)現(xiàn)潘氏細胞的比例在21.4%~38.5%之間)。有意思的是動物模型中右半結腸可發(fā)現(xiàn)部分潘氏細胞樣細胞；而人結腸腺瘤中潘氏細胞同樣多位于右半結腸。筆者所在課題組利用APC基因敲除小鼠制作結腸腺瘤模型，以EphB2、N1CD、β-Catenin等可輔助作為干細胞標志，發(fā)現(xiàn)潘氏細胞多數(shù)情況下位于腺瘤底部，更接近正常的腺窩，而該位置也是EphB2、N1CD表達最為明顯的地方，位于腫瘤頂部相對惡性的部位(β-Catenin陽性)則較少有潘氏細胞存在；提示潘氏細胞在結腸腫瘤早期可能具有重要作用。值得注意的是在其他學者的研究中發(fā)現(xiàn)，在人結腸腺瘤中，即便組織學觀察未能發(fā)現(xiàn)典型的潘氏細胞形態(tài)，但染色結果顯示在這些腺瘤中存在潘氏細胞分化細胞或“瘤化”的潘氏細胞，以上結果均提示潘氏細胞在結腸腫瘤發(fā)生過程中至少在某個階段(如腺瘤)可能起到關鍵作用。